Abstract
Sensorineural hearing loss and scoliosis are common in several disease groups, such as hereditary connective tissue syndrome, hereditary motor and sensory neuropathy, lysosomal storage syndrome and endocrine disorders.These diseases have significant phenotypic diversity and genetic heterogeneity, different subtypes show inconsistent characteristics of deafness.Moreover, subtypes with similar clinical manifestations have different genetic mechanisms.Using new generation sequencing technology, considerable progress has been achieved in these diseases.This paper reviews clinical manifestations and genetic mechanism of syndromes combining sensorineural hearing loss and scoliosis.
Keywords: scoliosis, sensorineural hearing loss, syndromic deafness, genetics
脊柱侧凸(scoliosis)是指脊柱的1个或数个节段向侧方弯曲并伴有椎体旋转的三维脊柱畸形，正位X线片Cobb法测量椎体侧凸角度大于10°即可确诊。脊柱侧凸可与其他系统畸形构成特定的临床综合征，合并听力损失的综合征包括遗传性结缔组织综合征、遗传性神经肌肉病、溶酶体贮积症(lysosomal storage disease)、内分泌紊乱相关综合征等几大类综合征群组。其发病机制尚未完全明确，主要假说包括遗传、激素、自主神经失调、骨骼和结缔组织异常等，这些因素之间相互联系和影响。随着二代测序技术的发展，目前已揭示了部分脊柱侧凸合并感音神经性聋(sensorineural hearing loss，SNHL)相关综合征的遗传学病因。本文对几类综合征群组的临床表现、听力损失特征和遗传学机制进行总结，旨在为相关综合征的诊断、致病基因的鉴定和患者的遗传咨询提供参考。
1. 遗传性结缔组织疾病
遗传性结缔组织疾病(hereditary connective tissue disease)由细胞外基质(extracellular matrix)结构性组成成分基因变异所致。细胞外基质是细胞周围三维网状结构的组成成分，提供结构和代谢支持，其中胶原蛋白约占细胞外基质蛋白成分的90%，是最重要的结构蛋白，在骨骼特别是软骨发育中起到重要作用。胶原蛋白相关基因变异导致多种综合征同时伴有骨骼发育的异常和听力损失，如Ⅱ型胶原病、成骨不全症(osteogenesis imperfecta)、先天性结缔组织发育不全综合征(Ehlers-Danlos syndrome，EDS)、Steel综合征等。另一些蛋白参与软骨发育过程中多种结构复合物的形成和信号通路过程的调节，如一些生长因子、丝状蛋白等，相关基因变异导致的综合征包括CATSHL综合征、脊椎跖骨滑膜病综合征等，也可合并脊柱侧凸和SNHL。
1.1. Ⅱ型胶原病
COL2A1基因编码Ⅱ型胶原蛋白的1个α1肽链，3个α1肽链构成前胶原蛋白三聚体的螺旋结构，成熟的Ⅱ型胶原蛋白在细胞外基质中形成共价交联的纤维网络，为结缔组织提供抗拉强度，影响软骨基质和生长板软骨的骨化。COL2A1基因变异导致Ⅱ型胶原病，主要累及关节和脊柱，严重程度差异性大：从围产期死亡到轻微的骨关节炎不等，至少可分为16个综合征表型，听力损失可见于其中7个亚型，包括脊椎骨骺发育不良(spondyloperipheral dysplasia)、先天性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia congenita)、Kniest发育不良、Ⅰ型Stickler综合征(STL1)、骨骺发育不良伴近视耳聋、耳脊椎骨骺发育不良(otospondylomegaepiphyseal dysplasia)和Czech发育不良等[1]。Ⅱ型胶原蛋白存在于Corti器的盖膜，有助于增强硬度，使其能够承受声音传导相关的物理应力，可能是COL2A1变异引起SNHL的原因之一(Slepecky等，1992)。某些病例表现出传导性聋可能与咽鼓管功能障碍有关[2]。
最常见的Ⅱ型胶原病是Stickler综合征(STL)，新生儿患病率为1/10 000~3/10 000[3]。典型症状包括骨关节炎和关节过度活动，骨骼外症状包括玻璃体视网膜变性、高度近视、视网膜脱离、面中部发育不全、腭裂等。COL2A1引起的STL1是最常见的Stickler亚型，占STL的80%~90%，另两种STL亚型(STL2和STL3)分别由COL11A1和COL11A2变异引起，较为罕见[3]。50%~75%的STL1患者存在SNHL，多为儿童期发病，轻中度高频听力损失，听力损失较为稳定，没有明显的恶化进展[4-6]。Acke等[7]总结了46篇文献，纳入313例STL患者，发现听力损失以SNHL为主(67.8%)，传导性(14.1%)和混合性(18.1%)听力损失主要发生在年轻且伴有腭裂的患者。传导性聋多与慢性中耳炎有关，也有报道与镫骨底板固定有关[8]。Rose等[4]报道美国6个家系25例STL1患者，其中7例同时伴有脊柱侧凸和SNHL，听力以高频听阈受损为主。
1.2. 成骨不全症
另一种主要累及骨骼系统的遗传性结缔组织病是成骨不全症，又称脆性骨病，临床特征包括骨量低下、骨骼脆性增加，导致反复骨折、骨畸形和生长缺陷，也可伴有蓝巩膜、听力损失和牙齿发育不良等眼、耳、口症状。85%成骨不全症患者由Ⅰ型胶原蛋白编码基因COL1A1或COL1A2的杂合变异引起，有些亚型与影响Ⅰ型胶原蛋白合成、加工、分泌、翻译修饰的基因相关，具有不同的遗传模式[9]。上述基因变异影响Ⅰ型胶原蛋白的数量或结构，引起骨密度降低，皮质变薄，小梁数目减少，椎骨脆性增加。19种成骨不全综合征亚型中有16种存在不同程度的脊柱侧凸，发病率为26.0%~74.5%[10]。传导性听力损失主要出现在较年轻的个体，而混合性和感音神经性听力损失存在于所有年龄[11]。渐进性SNHL常见的发病年龄在20~40岁之间，50岁时有超过50%的患者会出现听力损失，脊柱侧凸和SNHL也可同时出现[12]。
1.3. Steel综合征
Steel综合征表现为身材矮小、面部畸形、先天性髋关节脱位、腕关节融合、桡骨头脱位、颈椎畸形、视觉异常等，由另一种胶原蛋白相关基因COL27A1纯合突变或复合杂合突变引起。该综合征偶见合并先天性脊柱侧凸和儿童早期发病的双侧SNHL表型，儿童期听力损失可发展到极重度[13-14]。
1.4. EDS
EDS是另一组因胶原蛋白生成障碍引起的遗传性结缔组织病，主要累及皮肤、关节、韧带、血管和内脏器官，以严重的先天性肌张力减退、进行性脊柱侧凸、关节活动度过高、皮肤弹性过强、肌病、SNHL、尿液吡啶啉排泄正常等为特征。EDS可分为6个亚型，FKBP14的纯合或复合杂合突变参与其中一个亚型EDS脊柱侧凸2型(kyphoscoliotic type 2，EDSKSCL2)的发生，其编码的蛋白通过加速肽基-脯氨酸键的顺反异构化来催化蛋白质的折叠，FKBP14蛋白缺乏导致真皮成纤维细胞内内质网池增大，累及结缔组织。该综合征亚型以先天性进行性加重的脊柱后侧凸为特征，可伴有听力损失和脆性巩膜甚至眼球破裂。来自不同欧洲国家5个不相关家庭的6例EDSKSCL2患者中有4例伴有发病早、进展性加重的脊柱侧凸，同时伴双侧高频为主的SNHL，儿童期发病，听力损失重，多接受助听器治疗[15]。Giunta等[16]收集了来自不同国家的17例FKBP14相关的EDSKSCL2病例，其中7例同时出现轻度至极重度不等的SNHL。类似的进行性多系统症状可见于CHST14基因相关的EDS Kosho型/EDS肌肉挛缩型患者，合并脊柱侧凸和SNHL在这两种综合征亚型中非常普遍[17-19]。ZNF469基因的编码产物在胶原纤维的组装中起调节和结构作用，其纯合变异导致的角膜脆弱综合征(brittle cornea syndrome，BCS)被归类于EDS VIB型，以角膜极度稀薄为特征，包括圆锥角膜、角膜球和蓝色巩膜等其他眼部畸形，也表现为红发、关节过度活动、皮肤过度弹性、脊柱后凸、牙齿畸形、疝、并指神经症和智力迟钝等。在已报道的60例BCS患者中有20例存在不同类型的听力损失，包括高频听力下降为主的SNHL、传导性聋或混合性聋[20]。
1.5. CATSHL综合征
FGFR3编码成纤维细胞生长因子受体-3，是一个跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，能负性调控生长板软骨内成骨。该基因杂合或纯合变异导致FGFR3蛋白失能性改变，引起屈曲指、高身材和听力损失等临床表现，即为CATSHL综合征(camptodactyly，tall stature，and hearing loss syndrome)。2006年，Toydemir等[21]报道一个4代大家系中27名家系成员携带杂合变异FGFR3c.1862G>A p.R621H，表现为CATSHL综合征，患者中85%(17/20)存在双侧SNHL，先天性或婴儿期发病，在儿童早期有不同程度的发展，从轻度到重度不等，常累及高频，影像学检查显示大脑、中耳和内耳结构正常。数名患者同时伴有约80°的脊柱侧凸，X线提示椎体高大且边缘不规则。突变干扰FGFR3将磷酸盐转移到肽底物上的能力，导致长骨及椎骨的软骨成骨过程障碍。在Fgfr3-/-小鼠的Corti器中可观察到外柱细胞缺失和外毛细胞神经支配减少，鼓膜和中耳的结构则正常，是听力损失的机制之一。FGFR3纯合变异c.1637C>A p.Thr546Lys可以引起类似的临床综合征，6岁时出现渐进性SNHL，中重度，需佩戴助听器[22]。
1.6. 脊椎跖骨滑膜病综合征
FLNB编码一种胞质外丝状蛋白，通过交联肌动蛋白形成三维网络，连接细胞膜与细胞骨架，作为细胞内信号通路和蛋白转运通路的支架，调控细胞骨架的结构和活性[23]。FLNB变异导致的脊椎跖骨滑膜病综合征(spondylocarpotarsal synostosis，SSS)以椎体进行性融合、脊柱侧凸、身材矮小、腕骨和跗骨融合为特征，腭裂、感音神经性或混合性聋是常见的临床表现。1998年有SSS患者表现为中重度SNHL的报道，发病年龄分别为2岁和10岁，都伴有脊柱侧凸，当时未明确致病基因，直到2004年FLNB才被鉴定为SSS的致病基因[23]。2008年Isidor等[24]报道了2例FLNB杂合变异的SSS病例，存在胸椎的侧凸和复发性中耳炎，出现混合性听力损失，其中1例需要佩戴助听器矫正听力，在作者汇总的25例脊椎骨跖骨融合综合征(spondylocarpotarsal synostosis syndrome)患者中，伴脊柱侧凸21例，伴听力损失11例，但未明确他们的听力损失性质。
2. 腓骨肌萎缩症
腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth syndrome，CMT)又称遗传性运动感觉性周围神经病(hereditary motor and sensory neuropathy)，在表型特征、遗传模式和致病基因方面具有异质性，发病率高达1/2500，常以远端肌肉萎缩为特征，伴有足部畸形、无力和感觉丧失[25]。根据神经传导速率和遗传学机制的不同可分为CMT1~4四种类型，分别为脱髓鞘型、轴突型、中间型和隐性遗传型。CMT有着显著的遗传异质性，已发现90余种基因与之相关。脊柱侧凸和SNHL是几种亚型常见的伴随症状。
CMT1B是常见的常染色体显性脱髓鞘型CMT表型。其致病基因MPZ编码外周神经髓鞘的主要结构蛋白，已有超过200种不同的MPZ致病突变被发现。有研究总结103例MPZ变异导致CMT1B的临床表现，发现21例存在SNHL，17例存在脊柱侧凸，听力损失童年期早期(0~5岁)或成年期(≥21岁)均可发病，脊柱侧凸大部分在童年期早期发病，但未明确是否有同时出现SNHL和脊柱侧凸的情况[26]。
另一种常染色体显性轴突型CMT2C的致病基因是TRPV4，编码的蛋白亚基参与组装离子通道介导钙离子内流，响应纤毛上皮细胞的物理、化学和激素刺激[27]。TRPV4相关的亚型如CMT2C、先天性脊髓性肌萎缩之间临床表现时有重叠，常同时出现骨骼发育不良和运动、感觉神经受损。如2014年Oonk等[28]报道一个先天性脊髓性肌萎缩家系，4例携带TRPV4杂合变异c.806G>A p.R269H的患者表现为先天性下运动神经元障碍、扁平足、膝关节和髋关节弯曲挛缩、下肢弛缓性麻痹性萎缩和感觉异常等，其中3例伴有脊柱侧凸和渐进性SNHL，听力损失的发病年龄为35~62岁，轻度到中度，听力曲线形态多样，有下降、上升和U形，推测听力损失可能与内淋巴液中钙离子的浓度改变有关。2017年Thibodeau等[29]报道一对兄妹患有复杂表型的TRPV4相关运动、感觉神经病，表现为周围轴突感觉和运动神经病变、视网膜病变、髋关节挛缩、矮小、小头畸形、短指等，同时伴有重度SNHL和快速进展的脊柱侧凸，婴儿时期出现听力损失，都进行了人工耳蜗植入，相关的动物实验提示TRPV4mRNA存在于内耳和外耳的毛细胞、血管纹和螺旋神经节中。
常染色体隐性遗传的脱髓鞘型CMT最常见的致病基因是SH3TC2，引起CMT4C亚型。SH3TC2蛋白表达在周围神经的雪旺细胞中，在髓鞘化和(或)轴胶质相互作用区域发挥作用。脊柱侧凸和听神经在内的脑神经受累是CMT4C常见特征，有研究发现12例CMT4C患者中11例存在脊柱侧凸，7例伴听神经受累[30]。另一项研究发现CMT4C患者中77%(10/13)伴脊柱侧凸，62%(8/13)伴轻度到重度SNHL，二者合并不在少数，听力损失发病年龄从儿童期~25岁[31]。
CMT4H也是常染色体隐性遗传的脱髓鞘型CMT，由FDG4基因变异引起，导致进展缓慢的感觉运动神经病，伴有脑神经受累。该基因编码的蛋白frabin是CDC42的一个GDP/GTP交换蛋白，具有肌动蛋白丝结合活性，在细胞迁移、形态发育、细胞极化和分裂的过程中发挥作用。有个案报道纯合变异FDG4c.724C>T p.Arg242X引起双下肢步态不稳、麻木、双眼复视、勃起障碍、上肢感觉障碍、手指畸形，同时伴有双侧SNHL和轻度脊柱侧凸，发病年龄较晚，程度较轻[32]。
3. 溶酶体贮积症
溶酶体贮积症是一类遗传性代谢病，由于溶酶体内相关酶的缺乏，引起溶酶体功能障碍，代谢产物在溶酶体中过度积聚所致。至今已确定50余种综合征表型，遗传模式以常染色体隐性遗传为主。
3.1. 粘多糖病ⅣA型
粘多糖病根据临床表现和酶缺失的种类可分为9种，其中ⅣA型又称Morquio综合征，由GALNS纯合突变引起，该基因编码半乳糖-6-硫酸酯酶，参与角蛋白和硫酸软骨素分解代谢。有文献报道GALNS基因纯合变异c.502_503 del GG ins TT p.Gly168Leu引起粘多糖病ⅣA型，出现内分泌激素改变：血钠、促肾上腺皮质激素和皮质醇激素下降，而血浆肾素活性、血浆血管紧张素Ⅱ和血浆醛固酮水平升高。患者发育迟缓、矮小，5岁时开始出现SNHL，合并有脊柱侧凸[33]。
3.2. α-甘露糖苷贮积症
α-甘露糖苷贮积症(α-Mannosidosis)是由于MAN2B1基因纯合变异导致溶酶体中α-甘露糖苷酶缺乏，引起以免疫缺陷、面部、骨骼异常和智力缺陷为特征的另一种罕见的溶酶体贮积症，新生儿发病率约为1/500 000。轻度至中度脊柱侧凸及中重度SNHL可同时出现，但未鉴定出致病变异[34]。
4. 内分泌紊乱相关综合征
4.1. 先天性垂体激素缺乏症3型
先天性垂体激素缺乏症3型(combined pituitary hormone deficiency-3，CPHD-3)导致垂体功能低下，表现为生长激素、促甲状腺激素、催乳素、卵泡刺激素等各类内分泌激素的缺乏，患者表现出生殖器短小、身材矮小、面部畸形、智力迟钝等临床表现，有研究认为该病可同时引起颈椎侧凸和迟发性轻度到中度SNHL[35]。LHX3为CPHD-3的致病基因，其编码的蛋白在垂体腺的形成、垂体前叶激素分泌细胞的分化、神经内分泌和听觉系统的发育中起着重要的作用。LHX3纯合变异相关的SNHL损失程度可以从轻度到极重度不等，听力损失的发生可能与LHX3在内耳感觉上皮发育中的表达和SOX2的表达模式重叠等机制有关[36]。
4.2. Alstrom综合征
ALMS1编码蛋白定位于中心体，在中心粒的结构和功能中起作用，该基因变异导致Alstrom综合征，是一种罕见的常染色体隐性综合征，表现为性腺、甲状腺功能减退，严重并发症的发生率高，如糖尿病、高血压、高脂血症、青少年失明、扩张型心肌病、肺纤维化、进行性肝肾衰竭等。一些研究发现可出现SNHL伴发脊柱侧凸[37]。大多数患者发展为轻度至中度的双侧SNHL，其进展缓慢，尤其是在高频范围内，约10%发展为重度耳聋，多为语后聋，常不影响语言发育[38]。
5. 其他案例
除上述几大类临床综合征外，另一些基因也有散发案例报道同时伴有脊柱侧凸与SNHL的临床综合征表现：PISD纯合变异引起的Liberfarb综合征表现为视网膜退化、小头畸形、智力障碍和身材矮小，3~7岁时出现双耳SNHL，中度到重度，该基因编码磷脂酰丝氨酸脱羧酶，参与线粒体膜的重要组成部分磷脂酰乙醇胺的形成[39]。转录因子家族基因TFAP2B调节外胚层起源组织的发育，其杂合变异引起Char综合征，以动脉导管未闭、手骨骼畸形、面部畸形为特征，某些位点变异可同时引起儿童期发病的中度SNHL和轻度脊柱侧凸[40]。信号通路蛋白相关基因NOTCH3的de novo杂合变异导致表型不典型的侧脑膜膨出综合征，可同时伴有极重度SNHL、内耳畸形和脊柱侧凸[41]。
6. 总结和展望
综上所述，脊柱侧凸合并SNHL相关综合征临床表型辨识度高，常伴有明显的骨骼发育异常、身材矮小或高大、关节手指或面部畸形、外周神经肌肉感觉运动异常等。遗传和环境因素在脊柱侧凸合并SNHL相关综合征的发生发展过程中起着重要作用，特别是遗传因素成为近年来的研究热点。随着新一代测序技术的发展和普及，脊柱侧凸合并SNHL相关综合征的遗传学研究已经取得了不少成果，一些综合征的致病基因被鉴定，但由于这类疾病复杂的表型多样性和显著的遗传异质性(见表 1、表 2)，仍有许多综合征的遗传学基础未被揭示，基因变异的分子作用机制和致病模式尚不清楚，表型基因型关联分析也不明确，未来还需要更多的临床研究和功能试验来深入探究。
表 1.
脊柱侧凸合并SNHL相关综合征的临床特点及致病基因
综合征亚型名称
基因
遗传模式
听力损失发病年龄
听力损失程度
听力损失类型
听力图曲线
STL1
COL2A1
常显
儿童期
轻度到中度
SNHL/传导性聋/混合性聋
下降型
成骨不全症
COL1A1/COL1A2
常显
20~40岁
未提及
SNHL/传导性聋/混合性聋
未提及
Steel综合征
COL27A1
常隐
儿童期
极重度
SNHL
未提及
Ehlers-Danlos综合征脊柱侧凸2型
FKBP14
常隐
儿童期
重度
SNHL
下降型
EDS Kosho型/EDS肌肉挛缩型
CHST14
常隐
未提及
未提及
SNHL
未提及
EDS 4B型
ZNF469
常隐
未提及
未提及
SNHL/传导性聋/混合性聋
未提及
CATSHL综合征
FGFR3
常显/常隐
先天到6岁
轻度到重度
SNHL
下降型
脊椎跖骨滑膜病综合征
FLNB
常显/常隐
2~10岁
中度到重度
SNHL/传导性聋/混合性聋
未提及
腓骨肌萎缩症1B型
MPZ
常显
儿童期到成年期
未提及
SNHL
未提及
腓骨肌萎缩症2C型
TRPV4
常显
35~62岁
轻度到重度
SNHL
下降/上升/U型
腓骨肌萎缩症4C型
SH3TC2
常隐
儿童期到25岁
轻度到重度
SNHL
未提及
腓骨肌萎缩症4H型
FDG4
常隐
15岁
轻度
SNHL
未提及
粘多糖病ⅣA型
GALNS
常隐
5岁
轻度到中度
SNHL
未提及
α-甘露糖苷贮积症
MAN2B1
常隐
未提及
中度到重度
SNHL
未提及
先天性垂体激素缺乏症3型
LHX3
常隐
未提及
轻度到极重度
SNHL
未提及
Alstrom综合征
ALMS1
常隐
儿童期
轻度到中度
SNHL
下降型
Open in a new tab表 2.
脊柱侧凸合并SNHL的典型病例的遗传信息总结
参考文献
综合征名称
基因
性别
年龄/岁
国籍
变异位点
Rose等[4]
STL1
COL2A1
女
56
美国
p.Leu95fs*107 hemo
STL1
COL2A1
男
35
美国
p.Gly322fs*345 hemo
STL1
COL2A1
女
36
美国
p.Gly322fs*345 hemo
STL1
COL2A1
女
30
美国
p.Arg333* hemo
STL1
COL2A1
女
55
美国
p.Arg333* hemo
STL1
COL2A1
男
70
美国
p.Arg732* hemo
Lin等[12]
成骨不全症
COL1A1/COL1A2
女
31
中国
未提及
Pölsler等[14]
Steel综合征
COL27A1
女
9
叙利亚
p.Phe32Leufs*71/p.Lys1026Argfs*33
Baumann等[15]
Ehlers-Danlos综合征脊柱侧凸2型
FKBP14
男
16
奥地利
p.Glu122Argfs*7 homo
Ehlers-Danlos综合征脊柱侧凸2型
FKBP14
女
48
奥地利
p.Glu122Argfs*7 homo
Ehlers-Danlos综合征脊柱侧凸2型
FKBP14
女
11
意大利
p.Glu122Argfs*7 homo
Ehlers-Danlos综合征脊柱侧凸2型
FKBP14
女
3
德国
p.Glu122Argfs*7/p.Thr15*
Kosho等[19]
EDS Kosho型
CHST14
女
16
日本
p.Pro281Leu/p.Tyr293Cys
EDS Kosho型
CHST14
女
32
日本
p.Pro281Leu homo
EDS Kosho型
CHST14
男
32
日本
p.Pro281Leu homo
EDS Kosho型
CHST14
女
4
日本
p.Pro281Leu/p.Tyr293Cys
Malfait等[18]
EDS肌肉挛缩型
CHST14
女
22
土耳其
p.Val49* homo
EDS肌肉挛缩型
CHST14
女
21
土耳其
p.Val49* homo
Christensen等[20]
EDSⅣB型
ZNF469
女
42
挪威
p.Cys3339Tyr homo
EDSⅣB型
ZNF469
男
48
挪威
p.Cys3339Tyr homo
Makrythanasis等[22]
CATSHL综合征
FGFR3
女
14
埃及
p.Thr546Lys homo
Krakow等[23]
脊椎跖骨滑膜病综合征
FLNB
女
5
美国
p.Arg649X homo
Oonk等[28]
腓骨肌萎缩症2C型
TRPV4
男
38
荷兰
p.Arg269His hemo
腓骨肌萎缩症2C型
TRPV4
女
48
荷兰
p.Arg269His hemo
腓骨肌萎缩症2C型
TRPV4
女
68
荷兰
p.Arg269His hemo
Lerat等[31]
腓骨肌萎缩症4C型
SH3TC2
女
22
法国
p.Arg954* homo
腓骨肌萎缩症4C型
SH3TC2
男
29
法国
p.Arg954* homo
腓骨肌萎缩症4C型
SH3TC2
男
56
法国
p.Tyr1107* homo
腓骨肌萎缩症4C型
SH3TC2
女
68
法国
p.Arg954* /p.Leu1126Pro
腓骨肌萎缩症4C型
SH3TC2
女
71
法国
p.Asn881Ser/p.Trp1199*
腓骨肌萎缩症4C型
SH3TC2
男
83
法国
p.Ala1206Asp homo
Kondo等[32]
腓骨肌萎缩症4H型
FDG4
男
65
日本
p.Arg242* homo
Xu等[33]
粘多糖病ⅣA型
GALNS
女
17
中国
p.Gly168Leu homo
Malm等[34]
α-甘露糖苷贮积症
MAN2B1
未提及
4
南非
未提及
Ramzan等[35]
先天性垂体激素缺乏症3型
LHX3
男
11
南非
p.Arg156* homo
Liang等[37]
Alstrom综合征
ALMS1
女
14
中国
p.Asn3150Lysfs2*/p.Val3154*fs
Open in a new tabFunding Statement
国家自然科学基金资助项目(No：81600814)
References
1.Deng H, Huang X, Yuan L. Molecular genetics of the COL2A1-related disorders. Mutat Res Rev Mutat Res. 2016;768:1–13. doi: 10.1016/j.mrrev.2016.02.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
2.Tunkel D, Alade Y, Kerbavaz R, et al. Hearing loss in skeletal dysplasia patients. Am J Med Genet A. 2012;158A(7):1551–1555. doi: 10.1002/ajmg.a.35373. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
3.Vogiatzi MG, Li D, Tian L, et al. A novel dominant COL11A1 mutation in a child with Stickler syndrome type Ⅱ is associated with recurrent fractures. Osteoporos Int. 2018;29(1):247–251. doi: 10.1007/s00198-017-4229-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
4.Rose PS, Levy HP, Liberfarb RM, et al. Stickler syndrome: clinical characteristics and diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2005;138A(3):199–207. doi: 10.1002/ajmg.a.30955. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
5.Acke FR, Swinnen FK, Malfait F, et al. Auditory phenotype in Stickler syndrome: results of audiometric analysis in 20 patients. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016;273(10):3025–3034. doi: 10.1007/s00405-016-3896-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
6.Szymko-Bennett YM, Mastroianni MA, Shotland LI, et al. Auditory dysfunction in Stickler syndrome. Arch Otolaryngol. 2001;127(9):1061–1068. doi: 10.1001/archotol.127.9.1061. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
7.Acke FR, Dhooge IJ, Malfait F, et al. Hearing impairment in Stickler syndrome: a systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:84. doi: 10.1186/1750-1172-7-84. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8.Baijens LW, De Leenheer EM, Weekamp HH, et al. Stickler syndrome type Ⅰ and Stapes ankylosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2004;68(12):1573–1580. doi: 10.1016/j.ijporl.2004.07.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
9.Marini JC, Forlino A, Bächinger HP, et al. Osteogenesis imperfecta. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17052. doi: 10.1038/nrdp.2017.52. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
10.Liu G, Chen J, Zhou Y, et al. The genetic implication of scoliosis in osteogenesis imperfecta: a review. J Spine Surg. 2017;3(4):666–678. doi: 10.21037/jss.2017.10.01. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11.Chougui K, Addab S, Palomo T, et al. Clinical manifestations of osteogenesis imperfecta in adulthood: An integrative review of quantitative studies and case reports. Am J Med Genet A. 2020;182(4):842–865. doi: 10.1002/ajmg.a.61497. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
12.Lin HY, Lin SP, Chuang CK, et al. Clinical features of osteogenesis imperfecta in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2009;108(7):570–576. doi: 10.1016/S0929-6646(09)60375-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
13.Thuresson AC, Soussi Zander C, Zhao JJ, et al. Whole genome sequencing of consanguineous families reveals novel pathogenic variants in intellectual disability. Clin Genet. 2019;95(3):436–439. doi: 10.1111/cge.13470. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14.Pölsler L, Schatz UA, Simma B, et al. A Syrian patient with Steel syndrome due to compound heterozygous COL27A1 mutations with colobomata of the eye. Am J Med Genet A. 2020;182(4):730–734. doi: 10.1002/ajmg.a.61478. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15.Baumann M, Giunta C, Krabichler B, et al. Mutations in FKBP14 cause a variant of Ehlers-Danlos syndrome with progressive kyphoscoliosis, myopathy, and hearing loss. Am J Hum Genet. 2012;90(2):201–216. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.12.004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16.Giunta C, Baumann M, Fauth C, et al. A cohort of 17 patients with kyphoscoliotic Ehlers-Danlos syndrome caused by biallelic mutations in FKBP14:expansion of the clinical and mutational spectrum and description of the natural history. Genet Med. 2018;20(1):42–54. doi: 10.1038/gim.2017.70. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17.Shimizu K, Okamoto N, Miyake N, et al. Delineation of dermatan 4-O-sulfotransferase 1 deficient Ehlers-Danlos syndrome: observation of two additional patients and comprehensive review of 20 reported patients. Am J Med Genet A. 2011;155A(8):1949–1958. doi: 10.1002/ajmg.a.34115. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
18.Malfait F, Syx D, Vlummens P, et al. Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome(former EDS type VIB)and adducted thumb clubfoot syndrome(ATCS)represent a single clinical entity caused by mutations in the dermatan-4-sulfotransferase 1 encoding CHST14 gene. Hum Mutat. 2010;31(11):1233–1239. doi: 10.1002/humu.21355. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
19.Kosho T, Miyake N, Hatamochi A, et al. A new Ehlers-Danlos syndrome with craniofacial characteristics, multiple congenital contractures, progressive joint and skin laxity, and multisystem fragility-related manifestations. Am J Med Genet A. 2010;152A(6):1333–1346. doi: 10.1002/ajmg.a.33498. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
20.Christensen AE, Knappskog PM, Midtbø M, et al. Brittle cornea syndrome associated with a missense mutation in the zinc-finger 469 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(1):47–52. doi: 10.1167/iovs.09-4251. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
21.Toydemir RM, Brassington AE, Bayrak-Toydemir P, et al. A novel mutation in FGFR3 causes camptodactyly, tall stature, and hearing loss(CATSHL)syndrome. Am J Hum Genet. 2006;79(5):935–941. doi: 10.1086/508433. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22.Makrythanasis P, Temtamy S, Aglan MS, et al. A novel homozygous mutation in FGFR3 causes tall stature, severe lateral tibial deviation, scoliosis, hearing impairment, camptodactyly, and arachnodactyly. Hum Mutat. 2014;35(8):959–963. doi: 10.1002/humu.22597. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
23.Krakow D, Robertson SP, King LM, et al. Mutations in the gene encoding filamin B disrupt vertebral segmentation, joint formation and skeletogenesis. Nat Genet. 2004;36(4):405–410. doi: 10.1038/ng1319. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
24.Isidor B, Cormier-Daire V, Le Merrer M, et al. Autosomal dominant spondylocarpotarsal synostosis syndrome: phenotypic homogeneity and genetic heterogeneity. Am J Med Genet A. 2008;146A(12):1593–1597. doi: 10.1002/ajmg.a.32217. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
25.Pipis M, Rossor AM, Laura M, et al. Next-generation sequencing in Charcot-Marie-Tooth disease: opportunities and challenges. Nat Rev Neurol. 2019;15(11):644–656. doi: 10.1038/s41582-019-0254-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
26.Sanmaneechai O, Feely S, Scherer SS, et al. Genotype-phenotype characteristics and baseline natural history of heritable neuropathies caused by mutations in the MPZ gene. Brain. 2015;138(Pt 11):3180–3192. doi: 10.1093/brain/awv241. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
27.Gees M, Owsianik G, Nilius B, et al. TRP channels. Compr Physiol. 2012;2(1):563–608. doi: 10.1002/cphy.c110026. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
28.Oonk AM, Ekker MS, Huygen PL, et al. Intrafamilial variable hearing loss in TRPV4 induced spinal muscular atrophy. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2014;123(12):859–865. doi: 10.1177/0003489414539130. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
29.Thibodeau ML, Peters CH, Townsend KN, et al. Compound heterozygous TRPV4 mutations in two siblings with a complex phenotype including severe intellectual disability and neuropathy. Am J Med Genet A. 2017;173(11):3087–3092. doi: 10.1002/ajmg.a.38400. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
30.Piscosquito G, Saveri P, Magri S, et al. Screening for SH3TC2 gene mutations in a series of demyelinating recessive Charcot-Marie-Tooth disease(CMT4) J Peripher Nerv Syst. 2016;21(3):142–149. doi: 10.1111/jns.12175. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31.Lerat J, Magdelaine C, Lunati A, et al. Implication of the SH3TC2 gene in Charcot-Marie-Tooth disease associated with deafness and/or scoliosis: Illustration with four new pathogenic variants. J Neurol Sci. 2019;406:116376. doi: 10.1016/j.jns.2019.06.027. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
32.Kondo D, Shinoda K, Yamashita KI, et al. A novel mutation in FGD4 causes Charcot-Marie-Tooth disease type 4H with cranial nerve involvement. Neuromuscul Disord. 2017;27(10):959–961. doi: 10.1016/j.nmd.2017.07.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
33.Xu L, Ren Y, Yin J, et al. Analysis of endocrine hormone metabolism level in a Chinese patient with mucopolysaccharidosis IVA: A case report. Medicine(Baltimore) 2018;97(38):e12393. doi: 10.1097/MD.0000000000012393. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34.Malm D, Nilssen Ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:21. doi: 10.1186/1750-1172-3-21. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
35.Ramzan K, Bin-Abbas B, Al-Jomaa L, et al. Two novel LHX3 mutations in patients with combined pituitary hormone deficiency including cervical rigidity and sensorineural hearing loss. BMC Endocr Disord. 2017;17(1):17. doi: 10.1186/s12902-017-0164-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36.Rajab A, Kelberman D, de Castro SC, et al. Novel mutations in LHX3 are associated with hypopituitarism and sensorineural hearing loss. Hum Mol Genet. 2008;17(14):2150–2159. doi: 10.1093/hmg/ddn114. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
37.Liang X, Li H, Li H, et al. Novel ALMS1 mutations in Chinese patients with Alström syndrome. Mol Vis. 2013;19:1885–1891. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
38.Marshall JD, Beck S, Maffei P, et al. Alstrom syndrome. Eur J Hum Genet. 2007;15(12):1193–1202. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201933. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
39.Peter VG, Quinodoz M, Pinto-Basto J, et al. The Liberfarb syndrome, a multisystem disorder affecting eye, ear, bone, and brain development, is caused by a founder pathogenic variant in the PISD gene. Genet Med. 2019;21(12):2734–2743. doi: 10.1038/s41436-019-0595-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40.Edward HL, D'Gama AM, Wojcik MH, et al. A novel missense mutation in TFAP2B associated with Char syndrome and central diabetes insipidus. Am J Med Genet A. 2019;179(7):1299–1303. doi: 10.1002/ajmg.a.61150. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
41.Cappuccio G, Apuzzo D, Alagia M, et al. Expansion of the phenotype of lateral meningocele syndrome. Am J Med Genet A. 2020;182(5):1259–1262. doi: 10.1002/ajmg.a.61536. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]